人民金融·创新药指数涨0.53% | 逐鹿乙肝“治愈”市场 国内外药企摩拳擦掌

　　继丙肝治愈药物和抗新冠病毒药物之后，乙肝功能性治愈药物或将成为全球抗病毒药物研发领域的又一次浪潮。目前，乙肝功能性治愈已成为全球上百家药企的“兵家必争之地”，新靶点、新机制药物层出不穷，部分品种和组合疗法已显示出临床治愈的曙光。在这个领域，部分国内药企已前瞻性地进行了布局，并走在了全球前列。

　　人民金融·创新药数据库监测显示，在8月12日至8月18日的新发布周期内，康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112启动了单药头对头K药三期临床，恒瑞医药的注射用HR20013首次步入三期临床阶段。同时，来自泽璟制药、桂林三金、复旦张江等的7个创新药项目首次获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。

　　受这些因素推动，新发布周期内，“人民金融·创新药指数”上涨了0.53%，最新报2822.09点。

　　国内外药企挑战乙肝功能性治愈

　　在攻克慢性丙肝之后，近年来国内外药企又向慢性乙肝的高峰发起冲锋。从目前的进展来看，乙肝功能性治愈已初现曙光。

　　今年6月底，GSK在欧洲肝脏研究协会年会EASL 2022上公布了其HBV(乙肝病毒)功能性治愈药物Bepirovirsen临床IIb期试验B-Clear的中期分析数据。数据显示，约30%的慢性乙肝患者在这项临床试验中实现了“功能性治愈”。这是目前乙肝治愈领域最喜人的成绩。

　　乙肝的危害无需多言。据统计，全球约有3亿乙肝病毒感染者，中国约有8000万，其中慢性乙肝患者约有2800万。由于存量患者数字巨大，我国乙肝相关肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特别是肝癌死亡率仍呈现逐年增加趋势。

　　当前，我国治疗乙肝的药物主要有核苷类似物和干扰素，但两类药物都有着自己的缺点。核苷类似物可抑制病毒复制，但病毒一般无法完全消除，需要长期服药，仅有不到3%的患者能达到功能性治愈。而干扰素虽然一定程度上提升了HBsAg血清清除率(<10%)，但耐受性较差，副作用明显。即使二者联合使用，功能性治愈效果仍不理想。因此，乙肝患者亟需有效的功能性治愈药物。

　　在无法彻底治愈的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的“功能性治愈”，即HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg转阴、伴或不伴HBsAg血清学转换。

　　目前，国内外均有药企积极研发新药以达到乙肝的功能性治愈。整体来看，围绕着乙肝功能性治愈的研发路径主要有两条：一是研发直接抗病毒药物，此类药物直接靶向HBV抑制其复制，包括HBV入胞抑制剂、衣壳抑制剂、转录抑制剂、HBsAg抑制剂等；二是研发免疫调节剂，通过激活人体免疫系统来攻击HBV，研发方向包括治疗性疫苗、PD1/L1抗体、TLR7激动剂等。

　　从新药作用机制来看，主要包括ASO疗法、RNAi疗法、PD1/L1抗体、FXR激动剂等，并且不少公司在探索多个机制的联合用药。

　　当前，国外的多款小核酸候选药物已在临床中表现出了强大的降低HBsAg的能力。

　　据华创证券研报，强生、Vir等公司的siRNA表现出了出色的单药降低HBsAg能力，平均降幅达到2 log10；Vir的siRNA药物VIR-2218联合长效干扰素实现了部分患者(3/49)的HBsAg清除。今年6月，GSK公布了ASO药物Bepirovirsen IIb期临床的积极的中期分析数据，让人们看到了“功能性治愈乙肝”的可能。

　　在国内，不少企业也在探索乙肝功能性治愈的可能，研发进度领先的公司主要有歌礼制药、腾盛博药、广生堂等。

　　其中，歌礼制药的ASC22是全球临床研发进度最快的一款通过阻断PD-1/PD-L1信号通路用于慢性乙型肝炎功能性治愈的免疫疗法。其中国IIb期慢性乙型肝炎试验中期结果显示，在基线乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL的患者中，治疗组约19%(3/16)的患者乙肝表面抗原持续消失，而安慰剂组没有患者实现乙肝表面抗原消失，且在ASC22停药后没有出现反弹，显示乙肝的功能性治愈。

　　据了解，为了实现慢性乙肝的临床治愈，歌礼制药采用了别具一格的研发策略。一方面将其已上市的长效干扰素派罗欣和临床II期的皮下注射的PD-L1抗体ASC22作为基石药物，将其与内部研发的针对新靶点的候选药物相结合，以期有效提高临床治疗效果；另一方面，将派罗欣或PD-L1抗体ASC22与行业领军企业的各类候选药物合作，以形成包含多种机理的联合聊天，从临床研发和商业化角度提高乙肝管线竞争力。

　　腾盛博药在乙肝功能性治愈的研究方面也处于领先地位。公司引进了乙肝 siRNA药物(BRII-835)、治疗性疫苗(BRII-179)、乙肝中和抗体(BRI-877)，构成了乙肝功能性治愈的产品组合。临床数据显示，公司乙肝产品组合可以有效降低乙肝表面抗原 HBsAg 超过 3log IU/ml。

　　光大证券研报认为，腾盛博药乙肝功能性治愈产品组合属于国内进度第一梯队，有望成为国内同类药物首个上市产品。中国拥有近2800万慢性乙肝患者，随着诊疗率进一步提升，对功能性治愈药物需求巨大，公司产品若成功上市，销售峰值有望突破80亿元。

　　广生堂的乙肝功能治愈管线布局也走在行业前列。早在2015年，公司就提出了乙肝临床治愈路线图“登峰计划”：通过乙肝表面抗原抑制剂GST-HG131/GST-HG121、核心蛋白抑制剂GST-HG141 及现有核苷(酸)类抗乙肝病毒药物多靶点联合用药，临床治愈乙肝。目前，广生堂的上述三款乙肝创新药均处于一期临床。

　　乙肝功能治愈药物市场潜力巨大，率先冲线的企业有望获得丰厚回报。根据弗若斯特沙利文报告，创新型HBV药物(尤其是可提供功能性治愈的药物)预期将在2024年开始进入中国市场，并预期该市场将从2019年的16亿美元大幅增长至2029年的89亿美元，期间内的复合年增长率为18.9%。

　　值得期待的是，随着技术的进步以及越来越多的新分子、新化合物进入到临床阶段并取得良好临床效果。不久的将来，乙肝临床治愈的药物和药物组合将会出现，乙肝这个世纪难题也终将被攻克。

　　康方生物AK112启动头对头K药三期临床

　　近日，康方生物在 ClinicalTrials.gov 上登记了一项随机对照的多中心III期临床研究(登记号：NCT05499390)，旨在评估AK112对比 pemprolizumab(K药)一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。该研究的开始日期预计是今年9月15日，完成日期是2025年6月17日。

　　AK112是康方生物自主研发，全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。疗效上，从已披露的多个适应症的II期小样本临床数据结果来看，AK112 展现出显著优于PD1单抗的潜力。目前，AK112 正在全球开展针对结非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、宫颈癌等多个癌种的临床试验。

　　值得关注的是，此前有多款国产PD-1联合其他药物与K药开展头对头三期临床试验，但不是单药头对头的“正面硬钢”。此次康方生物AK112与K药的头对头试验，是首次中国制药企业与国际医药巨头的重磅产品进行单药三期头对头临床试验，受到业内的关注。

　　对此，有业内人士称，无论成功与否，AK112敢与K药头对头表明康方生物对AK112强大的自信。不过，这项临床实验不是国际多中心，不能用来在美国申报上市，更多的可能是为AK112的国际BD起到推动作用。

　　此外，药物临床试验登记与信息公示平台显示，近日恒瑞医药登记启动了一项评价注射用HR20013用于预防高致吐性化疗引起恶心呕吐的有效性和安全性的三期临床研究。这是HR20013首次步入三期临床阶段。

　　7个创新药项目首次获批临床

　　在新发布周期内，来自泽璟制药、桂林三金、复旦张江等的7个创新药项目首次获批临床，包括3款化药、1款基因治疗药物、1款抗体偶联物、1款抗体类融合蛋白、1款双特异性抗体。

　　其中，BC007抗体注射液获于8月16日获批临床，将开展晚期实体瘤的临床试验。据了解，BC007是桂林三金控股孙公司宝船生物自主研发的全新序列的靶向CLDN18.2和CD47的双特异性抗体，也是目前全球首个也是唯一一款获批临床的CLDN18.2/CD47双特异性抗体。7月29日，该产品获FDA批准临床。

　　根据桂林三金的公告，宝船生物对BC007两个靶点的亲和力做了差异化设计，与CLDN18.2的高亲和力使BC007可以特异性结合CLDN18.2阳性肿瘤细胞，而与CD47的较低亲和力在提高安全性的情况下，仍可有效阻断CD47/SIRPα信号通路，从而解除肿瘤中CD47介导的免疫抑制。

　　泽璟制药的ZGGS18也是一款双特异性抗体类药物，拟开展用于实体瘤的临床研究。根据泽璟制药的公告，ZGGS18可以特异性地结合血管内皮生长因子(VEGF)和“捕获”转化生长因子-β(TGFβ)，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。7月底，ZGGS18 用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请也获得美国FDA批准。

　　此外，复旦张江的注射用FDA022抗体偶联剂近日也首次获批临床，FDA022为新一代ADC，对标药物是已上市产品ENHERTU.8月16日恒瑞医药HRS-9821吸入混悬液获批临床，拟开展用于慢性阻塞性肺疾病维持治疗的研究。“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”为邦耀生物自主研发的一款针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品，此次IND获批标志着公司进入了临床阶段。

（文章来源：证券时报网）