药石科技评级深度报告：把握砌块核心技术，深化后端CDMO布局

股票代码 ：300725
股票简称 ：药石科技
报告名称 ：深度报告：把握砌块核心技术，深化后端CDMO布局
评级 ：买入
行业：化学制药

证券研究报告
化学制药
2022年03月25日

国海证券研究所

周小刚(分析师)
S0350521090002
zhouxg@ghzq.com.cn

核心要点

◆ 药石科技在分子砌块领域的竞争力不仅包括合成分子砌块的技术能力，也包括一种基于对期刊、数据库等信息研究建立 行业认知，提前设计合成出一系列热门分子砌块，解决客户研发痛点，获得客户定向产品订单的创新商业模式◆ 由于药物性质变化、审批流程变化、客户结构变化，化学药CDMO行业越发重视新获订单、高活性API车间、化学合成、制剂技术、生产运营、一体化布局等多方面能力，药石科技目前在化学合成能力、一体化布局等细分领域已经具备一定 优势，能力布局符合化学药CDMO行业发展趋势。

◆ 随着公司大规模生产相应的人才建设、产能升级、产能扩建、工艺升级逐渐完善，越来越多项目能够在管线内保留下来，逐渐形成相对稳定的漏斗式管线梯队。预计未来随着商业化项目逐渐增加，预计单个项目对业绩增长的影响逐渐降低，业绩波动减小，增速趋于稳定。

◆ 药捷安康的案例证明了药石科技具备开展新药业务的能力，公司新药业务目前仍处于模式摸索状态，无论是转让模式还 是孵化模式，相信都将能成为公司CDMO业务的重要导流来源。

◆ 盈利预测和投资评级：预计2021-2023年公司营业收入为11.99、16.20、23.36亿元，归母净利润为4.93、3.80、5.63亿 元，对应PE为39x、51x、34x。

◆ 首次覆盖，给以“买入”评级。

◆ 风险提示：
◆ 1、中美贸易战摩擦；2、新冠疫情加剧；3、化学药CDMO行业竞争格局恶化；4、药石科技CDMO产能释放不及预期；5、药石科技CDMO订单承接不及预期

请务必阅读附注中免责条款部分 2

相对沪深300表现

目录

一、公司概况…………………………………………………………………………………………………… 5

往年业绩实现高速增长

净利率随业务模式调整略有下降

二、新颖分子砌块构建核心技术壁垒…………………………………………………………………………11

分子砌块为化学药物研发起点，伴随药物研发生产全流程

随着药物发现技术发展，新颖分子砌块需求越发旺盛

药石科技：行业认知、技术积累与销售模式构建综合壁垒

三、国内化学药CDMO市场仍大有可为………………………………………………………………………18

化学药仍将长期是主流药物形式

全球化学药CDMO行业发展趋势——药物性质、审批流程、客户结构的变化
药石科技能力布局符合化学CDMO行业发展趋势
四、搭建一体化CDMO生产平台………………………………………………………………………………25

全面建设大规模生产能力——工艺优化、管理升级、产能升级、产能扩建、连续流新技术

分子砌块导流成功案例——Tibsovo、Loxo-292
五、药物发现平台催生新药转让业务…………………………………………………………………………43 布局药物发现平台：化合物库平台+筛选平台
新药转让业务将成为公司CDMO业务的重要导流来源

新药研发案例——药捷安康

六、盈利预测、估值和风险提示………………………………………………………………………………49

请务必阅读附注中免责条款部分 4

1.1 公司发展简介
 南京药石科技前身药石有限于2006年由杨民民等三位创始人控股的香港药本设立，2008年正式运营，公司于 2017年在深交所创业板上市。

 经过多年精心耕耘，公司已经成为药物研发领域全球领先的创新型化学产品和服务供应商。主营业务包括药物 分子砌块的研发、工艺开发、生产和销售，药物分子砌块下游关键中间体、原料药和制剂的工艺研究、开发和 生产服务。

 目前已经与几乎全部全球排名TOP20的制药公司以及数百家biotech公司达成合作，为他们提供创新化学产品 以及服务。

表：公司历史沿革

1.2 股权结构及核心子公司介绍

 创始人杨民民直接持股20.68%，通过诺维科思间接持股3.91%，且杨民民与诺维科思为一致行动人，因此杨

民民为公司实际控制人。

 公司下辖6家核心子公司，其中富润凯德与母公司负责分子砌块设计、研发以及克级和千克级合成；美国药石 主要负责工艺研究，以及美国区域销售的职责；山东药石负责 non-GMP中间体以及注册起始物料RSM供；2021年4月并表的浙江晖石负责GMP级别生产；2018年底收购的安纳康负责新药孵化业务。

图：公司股权结构与核心子公司

1.3 管理层介绍

 公司三位创始人均为前罗氏公司药物化学研发高管 ，具备丰富的研发管理经验，自2008年公司运营以来，2013年专注耕耘在分子砌块细分领域，形成了独有的技术优势。

 随着公司业务逐渐拓展至CDMO领域，公司不断引进苗文芳、魏旭东等多位专业人才，并在2021年11月第三 届董事会换届时选举为总经理/副总经理，公司增加自身CDMO领域的能力建设。

表：公司管理层介绍

1.4 往年业绩实现高速增长

 凭借公司在分子砌块领域的技术优势，2014-2020年之间，营业收入从0.77亿元增至10.22亿元，复合增速 54%，净利润从0.22亿元增至1.84亿元，复合增速42%，业绩实现高速增长。

 2021Q3收入9.03亿元，同比增长24%，净利润4.42亿元，同比增长211%，主要是21年4月收购原联营企业 浙江晖石16.5%股权后，浙江晖石并表，原有37.43%股权从长期股权投资改按公允价值重新计量，产生2.22 亿元投资收益，扣非净利润口径2.01亿元，同比增长49%，业绩仍维持良好发展态势。

图：公司历年收入稳健增长（百万元）

图：公司历年业绩稳健增长（百万元）

1.5 净利率随业务模式调整略有下降
 随着公司经营发展，收入体量不断增加，管理费用率呈现明显的下降趋势。研发费用率基本维持在10%左右，用以研发新型分子砌块，以维持在该细分领域的竞争力。

 表 观 毛 利 率 从 2014 年 的 66.7% 逐 渐 下 滑 至 2020 年 的 45.8% ， 扣 非 净 利 率 也 从 2014 年 的 28.0% 逐 渐 下 滑 至 2020年的17.0%，主要是公司业务模式逐渐从分子砌块研发转向下游CDMO生产，主要是毛利率相对较低的 公斤级以上订单占比逐渐增加，对整体毛利率与净利率有所影响

2.1 分子砌块为化学药物研发起点，伴随药物研发生产全流程

 分子砌块（Building Block，BB）是用于设计和构建药物活性物质从而研发的小分子化合物片段，一般分子量 小于 300，具有结构新颖、品种多样等特点
 例如，简单假设已经设计合成10个A、B、C类型分子砌块A1-A10，B1-B10，C1-C10，通过排列组合依次和母核 /相互之间发生反应，理论上可以获得A1B1C1到A10B10C10共1000个化合物，有助于研发企业筛选出更具备研 究价值的苗头化合物（Hit）、先导化合物（Lead）
 研发前期：对分子砌块需求为：种类丰富、结构新颖，但主要在分子/细胞水平层面测试，需求量在mg/g级； 研发中后期：在临床候选物阶段（PCC）化学结构式已经确定，对分子砌块的需求改变为片段固定，需求量大 幅上升至10kg-100kg级别，商业化供应阶段升至100kg-1t级别。

 因此，分子砌块研发生产作为化学药物研发起点，会伴随药物研发全流程

2.2.1 分子砌块对药物设计至关重要

 分子砌块对医药研发企业至关重要，主要原因有以下3点：

 1、简化反应路线，缩短新药研发时间，降低成本，提高研发效率

 2、结构决定功能，不同的分子砌块片段具备不同的脂水分配系数、生物活性、ADMET性质，通过引入不同

的分子砌块，能够获得相应具备不同特性的化合物

 在Hit/Lead的优化过程中，科研人员经常需要用不同分子砌块替换Hit/Lead同一片段，去分析不同片段化合物 与功能的关系。例如，辉瑞曾尝试优化BMS的临床候选化合物1，以化合物6为原料分别合成化合物3，7，8-25探索相应的活性，其中化合物3与7对应的分子砌块5需要单独从4合成，主要是分子砌块5的新颖性较高，缺 乏相应的片段供应商。设计的一系列产物活性差异显著，最终发现只有桥环替代的苯环化合物3和7维持跟1的 抑制活性（IC50没有增加）、并提高了过膜性（RRCK Papp数值增加）。

2.2.2 分子砌块对药物设计至关重要

 3、帮助基于Me-too/Me-better策略设计新药的研发企业突破已有药物专利/提高疗效

 Me-too/Me-bette药物通常是在专利药物的基础之上，对化学结构加以修饰和改造，应用生物电子等排体替换、前药设计、氘代药物、手性药物研究等方法研究出来的规避原有专利的新专利药物。

 生物电子等排体案例：史克公司研发的全球首个H2受体拮抗剂西咪替丁（Cimetidine），于1977年获批用于 治疗消化道溃疡，葛兰素公司用呋喃环替换咪唑环母核得到雷尼替丁（Ranitidine），疗效为西咪替丁的5-8x，副作用较西咪替丁更小

 经典案例：阿斯利康研发的全球首个EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib），于2003年获批治疗晚期NSCLC，OSI与基因泰克联合研发厄洛替尼（Erlotinib），于2004年获批上市

 上文案例：辉瑞尝试优化BMS的临床化合物1，最终得到化合物3，突破专利

吉非替尼

厄洛替尼

2.3 随着药物发现技术发展，新颖分子砌块需求越发旺盛

随着结构生物学、计算机技术的不断发展，药物发现手段已经从传统的、低效的、天然植物提取物以及表型筛选等方法演变出高效的 、基于分子水平 的

高通量筛选（包括DEL）、虚拟筛选（包括SBDD）、FBDD等新策略。初期高通量技术发展受限于化合物库数量 ，随着组合化学和DEL等合成化合物

库技术的发展，HTS目前已经是目前相对主流的筛选方案

DEL技术已经能够将筛选化合物库扩容至千亿级别，化合物库内化合物的数量已经不是主要的限制因素 ，现阶段业内更强调库内化合物的新颖性，相应

地对制备化合物库所需的上游分子砌块新颖性提出了更高的要求

辉瑞表明，大部分分子砌块可以内部解决，外购的片段都是相对难合成、较新颖的片段，唯有相应的分子砌块才更容易进入辉瑞供应链 。

图：新药筛选方法分类

筛选的方法
Screening

SBVS/SBDD：需要知道靶蛋白中能够与化合物结合位点的结构信息

过SBDD获得Hit

2.4.1 药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒

 技 术 积 累： 公司自2017 年上市以来 ，每年新设计分子砌块的数量逐渐增加 ，新合成特色砌块维持在 2000-2500个之间，总设计化合物已从2017年的3万增加至21H1的13万，在库产品1.9万，在数量上相较海外龙头 仍有成长空间。参考人均创收的指标，药石科技人均创收在90-130万左右，远高于国内可比CDMO和分子砌 块公司60-80万的水平，一定程度反应出公司的分子砌块库具有更高价值量

 行业认知：公司持续、定期地分析ACS Medicinal Chemistry Letters、 Journal of Medicinal Chemistry、Drug Discovery Today等权威期刊，以及SciFinder、 Reaxys、 Thomson Reuters（Integrity、 Newport Premium、Cortellis for CI）等多个业内权威数据库，更新自身对化学合成与药物研发的认知，及时掌握行业

发展的现状与分子砌块需求，自主且针对性地研发有可能应用于最热门的医药研发项目的优势分子砌块。

2.4.2 药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒

 销 售 模 式 ：知名的行业展会是业内信息交流的重要方式 ，公司每年都会参加American Chemical Society

(ACS) 系 列 化 学 会 议 、 Chemical Pharmaceutical Ingredients (CPhI) 系 列 制 药 原 料 药 博 览 会 、

ChemOutsourcing化学外包会议等大量专业展会，将公司药物分子砌块库、研发合成实力及市场影响力向国

内外客户进行展示，向正在进行相关新药研发项目的客户进行定向产品营销。

 更新行业认知：商务拓展及销售团队通过日常、周期性的客户拜访、电话商谈等方式深入了解客户的研发方向、

研发进度及最新需求，使得公司持续开拓具备针对性的分子砌块

 综上所述，公司前期基于对期刊、数据库等信息研究建立行业认知，并提前设计合成出相应的热门分子砌块，

因而更可能解决客户研发痛点，获得客户定向产品订单。近几年这种直销模式的收入占比明显提高。

图：药石科技直销收入占比 图：药石科技分子砌块商业模式分析

120%

80%

60%

20%

3.1.1 化学药仍将长期是主流药物形式
 虽然近几年生物药、细胞基因疗法等新技术快速发展，根据F&S数据，2021年全球医药市场接近1.4万亿美金，其中化学药物1万亿美金，占比76%，预计2020-2025年复合增速为3.4%，目前化学药仍是主流药物形式，这 主要是化学药相对生物制品，仍具备易于口服、可作用于细胞内靶点、能通过血脑屏障等优势
 在2019-2020年FDA获批的新药中，化学药占比超过75%，在全球研发管线中，化学药仍有近60%的占比，因 此随着管线内药物逐渐获批，化学新药逐渐上市销售，化学药仍将是未来长期主流药物形式
表：化学药和生物制品对比的优劣势

3.1.2 外包率提升推动化学药CDMO行业持续增长

 2020年全球化学药CDMO行业规模375亿美金，预计2020-2025年复合增长10.1%，高于化学药终端增速，主 要是由于大药企的研发外包率持续提升以及高外包率的biotech数量持续增长

 受益于国内成本与效率优势，产业链不断往国内转移，近几年我国头部CDMO企业的增速维持在30%左右，远 超全球龙头10%左右的增速。目前国内CDMO占全球比重约为11%，CDMO本质为专利期原料药外包，参考目 前中国在特色原料药全球供应链中的占比28%，预计未来国内份额仍有进一步提升空间。

3.2.1 全球化学药CDMO行业发展趋势——药物性质变化

 随着业界对疾病机制研究的深入，药物研发逐渐进入针对靶点研发的精准治疗时代，相应的新药性质发生了一 些明显变化：

 1、药物活性越来越好，Lonza预计目前管线内30%的药物需要高活性API（HPAPI）生产车间； 2、适用新药的患者群体逐渐减少，单个药物的需求量逐渐减少，需要更强的承接订单周能力； 3、药物分子量越来越大，结构越来越复杂（以Fsp3为指标），需要更强的化学合成能力； 4、药物性质越来越差，Lonza预计70%的药物水溶性或渗透性问题，需要更好的制剂技术； 随着新药研发性质的变化，CDMO企业需要具备更强的车间、接单、化学、制剂的综合能力。

3.2.2 全球化学药CDMO行业发展趋势——药物审批流程的变化

 目前FDA共有4条加速药物审评的政策，其中加速审批允许药物以替代终点（ORR替代PFS或OS）申报上市，优先审批使得药物审批周期从10个月缩短至6个月，快速通道和突破性疗法认证药物可以滚动申请上市。

 近几年，加速审评政策在新药申请的重要性越发提升，享受至少一条加速药物审评政策的新药的比重显著提升。

根据JAMA统计，2012-2016年FDA批准上市药物中，享受至少一条加速药物审评政策的新药临床研发时间大 约在7.1年，享有突破性疗法认证的药物临床研发时间在4.8年，相较于完全没有加速审评政策的8.0年明显缩

短。

 随着药物审批流程的变化，IND后新药临床研发审批周期缩短，CDMO需要具备更强后端生产周转能力。

0.5
0.4
0.3
0.2
0.1

Accelerated Approval
Fast Track
Priority Review
Breakthrough Therapy

3.2.3 全球化学药CDMO行业发展趋势——客户结构变化

 随着CRO/CDMO行业在新药研发产业链渗透率逐步提升，与设备、人员相关的医药研发壁垒趋于下降，因而 具备创新药物理念、创新药物技术的学术界科研人员纷纷创业成立biotech参与新药研发竞争。IMS数据显示，Biotech在临床I、II期一般能够享有略高于行业平均的研发成功率，并逐渐成为药物前期研发的主力军。

 MNCs越来越倾向通过收购biotech或者与之合作的形式（例如：Servier收购Agios包括Tibsovo在内的肿瘤管 线，礼来收购Loxo等），在临床后端介入药物研发，最后利用全球性销售优势网络推广销售新药。

 相较于MNCs，Biotech类型客户更加缺乏研发后端的专业人员、技术以及研发经验，更早介入Biotech客户 项目的CDMO企业更有机会供应项目的商业化，因而更依赖能够提供一体化全流程服务（One-stop-shop）的CDMO企业。

3.3 药石科技能力布局符合化学药CDMO行业发展趋势
 我们尝试基于上述化学药CDMO行业发展的几点趋势，对国内CDMO企业进行主观评分。

 我们认为，目前药石科技在化学合成能力、一体化布局等细分领域已经具备一定优势，整体能力布局符合化学 药CDMO行业发展趋势

表：国内化学CDMO公司对比

4.1 基于分子砌块前端技术优势导流，切入客户后端供应链
 分子砌块业务伴随药物研发全流程，公司初期凭借优势分子砌块小量供应切入客户供应链，由于客户需要维持 医药研发保密性、生产工艺稳定性、供应及时性，客户对上游供应商存在一定的粘性，仍然会依赖原有供应商 供应片段。随着下游客户产品研发进度不断推进，药石科技优势分子砌块供应有望逐步放量。

 随着双方合作的深入，客户对药石的信任度加深，药石才得以在2019年正式开展CDMO业务，逐步走出“小 量砌块-大量砌块-CDMO业务”的发展路线

图：药石科技CDMO收入（亿元）

表：药石科技小量分子砌块导流案例

4.2.1 全面建设大规模生产能力——工艺优化
 随着药物结构确定之后，对药物的需求量逐渐增加，往往需要对药物的合成路线进行优化，从只考虑快速获得 小量化合物的权益路线转向对整体工艺路线优化的优化路线：
 1、整体工艺路线的优化：尽可能减少反应步骤、避免复杂反应条件、避免特殊种类设备，获得真正有工业生 产价值的合成路线
 2、针对具体的反应：需要探索最佳反应工艺，对整个反应的原辅料、反应流程进行监控，对反应产物的稳定 性，杂质等参数进行分析
 以艾瑞昔布生产为例，工艺优化后的反应路线明显缩短，规避了强碱、强氧化和高度无水等反应条件，反应过 程更温和、更安全

4.2.2 全面建设大规模生产能力——工艺优化案例
 公司在可转债问询函回复中披露，有两个公斤级以上的化合物，在交付量大幅提升的背景下，客户对产品价格 的敏感性提升，对应的产品单价下降，对公司工艺优化和成本控制能力提出了更高的要求。

 公司通过不断积累大规模生产经验，成功实现工艺路线的优化改进，2021年两个化合物单位成本均降低约20%，大于单价降低的幅度14%，相应的毛利率从2020年的42.54%，回升至2021年1-9月的46.20%

图：两个代表化合物的销售额与毛利率（万元）图：两个代表化合物单价与成本（元/g）

4.3 全面建设大规模生产能力——管理升级

 2021年11月第三节董事会换届选举，与大规模生产相关的质量管控与工艺开发的专业人才大幅增加

 质量管控：原药明康德分析服务副总裁苗文芳博士担任总经理，原赛诺万分析研发及质量控制副总裁顾震天博士担任质量及注册高 级副总裁

 工艺专家：原康龙化成工艺副总裁魏旭东博士担任副总经理，原Agios工艺化学及原料药生产总监章世杰担任副总经理 表：公司管理层介绍

4.4 全面建设大规模生产能力——产能升级

 随着公司业务的快速发展，产能持续扩张，目前母公司和富润凯德主要从事药物分子砌块设计、研发以及克级、

千克级产品的合成，反应釜体积较小；山东药石从事Non-GMP中间体生产及注册起始物料RSM的供应；浙江 晖石具备在cGMP级别大规模生产资质和能力。

 浙江晖石前身是浙江博腾，原是博腾与美诺华的合资公司，有国际化标准的硬件设备基础。目前浙江晖石已具

备国际化的质量管理和EHS体系，自2015以来多次通过国内外大型客户的现场考察及质量审计，并于2019年 7月零缺陷通过美国 FDA 审计，具备承接国内外大型客户订单的相关业务资质及生产能力。 越来越多的客户 也会随着业务开展，在其与公司签订的相关协议中约定其订单的生产场所为浙江晖石 ，2018年、2019年、2020年和2021年，于相关质量协议中约定生产场所为浙江晖石的客户数分别为1家、8家、18家和23家。

 随着药石科技2018年参股浙江晖石，浙江晖石承接大量公司大规模生产订单，解决了公司产能扩张的核心问题。

图：浙江晖石产能利用率快速提升（万元）

4.5 全面建设大规模生产能力——产能扩建

 随着公司业务规模进一步增加，原有产能已经不足以满足生产需求，公司产能进入一轮全面扩张：

 浙江晖石生产车间目前反应釜总体积350m³，2022年预计新增501、502、503三个新车间，其中501车间定 位商业化多功能GMP生产车间，总体产能165m³，反应釜体积从2000L至8000L不等，可支持临床阶段至商业 化阶段的生产需求，已经于3月份投产。 502、503车间规划多条洁净区生产线，基于公司已有车间的生产经 验，通过工艺联锁模块将自动化操作水平提升到行业前沿水平；通过连续流、连续萃取等先进技术规模化运用，

进一步提升反应效率和收率。

 山东药石新增制剂生产业务，项目建成后，将打通公司一站式 CDMO 服务最终环节、全方位满足下游客户的 全产业链产品和服务需求。

 天易生物一站式高水平CDMO服务平台占地面积368.5亩，建筑面积约25万平方米，规划有生产厂房、制剂车 间、各类仓库、公用工程等设施，满足创新药的关键基础物料、原料药、制剂的工艺研发、生产需求，目前已 经进入全面建设阶段，预计2024年投入使用。

表：公司后续产能扩张规划

4.6.1 全面建设大规模生产能力——技术升级

 药石科技多年来探索连续流、微填床加氢、酶催化、晶体工程等前沿化学与工程技术，目前均能够用于公斤级

生产。

 连续流反应是国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）将连续反应技术列为化学十大新兴技术之一。对比传统的 批次反应，连续流反应优点突出：可以更精准的控制反应条件、执行更大范围反应条件、更方便实时监控反应 进程、小试后可以直接放大生产等，平均可节省约 70%的设备占地面积及人力消耗，并缩减50%左右的生产 成本及质检时长。

4.6.2 全面建设大规模生产能力——药石科技连续流技术优势
 药石科技使用连续流的优势：
 1、充分的连续流反应经验
 成功将连续流运用在多种反应条件，包括但不限于高温/高压反应、低温反应、有毒原料/产物反应、光催化反 应、重氮化反应、氟化反应等等
 2、强大的工程能力增强连续流应用的灵活性
 采购商业化连续流反应器成本较高，而且通常对特定的反应还需要额外定制；药石科技具有自动化工程相关的 专业人员，能够自主设计和组装高灵活性的连续流反应器，且均能够在实验室与大规模生产。

图：药石科技自组装光催化反应器

4.6.3 全面建设大规模生产能力 ——药石科技连续流技术应用案例
 重氮化反应：反应过程中的中间体重氮盐极不稳定，容易快速降解，一分子重氮盐在降解时生成一分子氮气，因而可能会导致反应釜爆炸；并且这些化合物通常具有毒性，增加了操作人员的安全性风险。

 公司通过采用自组装的连续流反应快速且安全地完成了多个公斤级以上的危险重氮化反应 ，平均收率在70-90%之间。

图：药石科技连续流技术应用案例

4.7 获得国内优质Biotech对公司CDMO能力的认可

 产能升级之后，药石科技CDMO能力获得更多客户认可，收获更多商业化阶段订单

 2020年12月11日，药石科技与亚盛医药签订战略合作协议
 药石科技作为亚盛医药的长期合作伙伴，见证了公司多个临床项目的快速推进。根据协议，双方将针对现有服 务项目及更多研发管线项目持续推进并逐步扩展各方面CDMO合作，亚盛医药将继续以药石科技作为首选合作 伙伴之一，进一步实现协作共赢。

 2021年5月24日，药石科技与首药控股就1类创新药NDA项目签署开发生产合作协议
 2014年至今，药石科技与首药控股及其子公司在创新药物研发、生产服务等方面保持长期稳定的合作，双方将 就第二代ALK抑制剂CT-707项目的原料药开发生产及NDA注册申报等相关工作开展深度战略合作，直至获得国 家药品监督管理局批准。

4.8 逐渐形成稳定管线梯队，预计业绩波动减小
 随着公司大规模生产相应的工艺优化、人才建设、产能升级、产能扩建、工艺升级逐渐完善，越来越多项目能 够在管线内保留下来，逐渐形成相对稳定的漏斗式管线梯队。预计未来随着商业化项目逐渐增加，预计单个项 目对业绩增长的影响逐渐降低，业绩波动减小，增速趋于稳定。

表：药石科技订单结构变化

图：历年前五大客户占比 图：单季度收入与扣非利润增长

50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%

4.9.1 分子砌块导流成功案例——Tibsovo

 2015年Agios进入药石前五大客户名单，2017年成为首个签订药石商业化合同的公司，当年贡献销售额2076 万元。 2018年7月20日，Agios宣布新药Tibsovo（Ivosidenib）获得美国FDA的批准，成为全球首款用于成 人复发性或难治性急性骨髓性白血病（R/R AML）靶向治疗的口服药物。作为该款新药的起始物料供应商，药 石科技见证了药物从早期研究到开发直到商业化的各个里程碑。

 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 （ Isocitrate dehydrogenase ， IDH ）是 人 体 内 三 羧 酸 循 环 中 细 胞 呼 吸 所 需 的 关 键 酶 ， 有 IDH1，IDH2和IDH3三种异构酶形式，IDH1和IDH2突变生成致癌代谢物2-HG，2-HG通过抑制TET2功能抑 制DNA甲基化，并且抑制含 Jumonji-C 结构域 (JMJC)的组蛋白赖氨酸去甲基化酶对组蛋白的修饰，两种途 径影响表观遗传调控，最终阻断正常造血细胞成熟。

2500
2000
1500
1000
500

Agios

4.9.2 分子砌块导流成功案例——Tibsovo

 急性髓性白血病（AML）是成人白血病最常见类型，大约6～10%的AML患者携带IDH1突变，目前针对新诊断 AML患者的标准治疗主要为强化化疗（IC）的诱导治疗，约35%至40%的年轻患者可以达到完全缓解，但大部 分老年患者不适用于IC治疗。大部分AML患者最终会对治疗产生耐药或复发，发展为R/R AML，后续临床治疗

尚无标准治疗方案。

 Ivosidenib在IDH1突变的AML患者上显示出较好的临床数据，针对无标准疗法的R/R AML，CR+CRh比率 为32.8%；针对75岁以上新诊断不适用IC的AML患者， CR+CRh比率为42.9%。

 局部晚期或转移性胆管癌同样没有标准二线疗法，临床数据显示，针对IDH1突变的患者，给药组mPFS为2.7 个月，显著优于安慰剂组的1.4个月，该适应症已于2021年8月获FDA批准上市

图：Tibsovo收入（百万美元）

表：Tibsovo获批适应症

140
120
100
80
60
40
20

4.9.3 分子砌块导流成功案例——Tibsovo

 根据Clinicaltrial数据显示, Ivosidenib已经开展2个临床III期用以分别探索针对适用IC与不适用IC的一线 新确诊AML患者的有效性，此外还开展了针对另一血液瘤，骨髓增生异常（MDS）的II期临床，其余 IDH1抑制剂均仍处于偏早期临床研究状态，先发优势明显。

 Ivosidenib目前已在FDA获批3个适应症，基石药业获得该产品在大中华区与新加坡的临床开发及商业化

开发权益，2022年2月9日中国已经批准 R/R AML适应症上市。2021年3月，全球第31大药物研发企业

Servier收购Agios的肿瘤业务部，负责后续该产品研发与销售。

 综上所述，随着适应症的拓展、获批市场的增加、Servier销售团队赋能， Ivosidenib仍有望持续销售放量，

带动药石科技相关订单持续增长。

表：IDH1抑制剂竞争格局 表：Tibsovo全球获批情况梳理

4.10.1 分子砌块导流成功案例——Loxo-292

 2017年Loxo进入公司前五大客户名单，贡献1038万元收入，随着其在研新药Loxo-292进入关键临床，生产 和备货需求爆发，2018年贡献1.50亿元收入，同比增长1350%。2019年礼来收购Loxo，药石进入礼来供应

链继续维持供应。

 RET蛋白为跨膜蛋白，正常情况下需要与GDNF配体以及GDNF共受体（GFR α1-4）结合形成三元复合物，三元复合物随后二聚化使得RET胞内酪氨酸残基磷酸化，进一步激活下游PI3K、RAS、STAT等信号通路调 控细胞存活与增值。RET基因融合或突变均会导致RET基因非配体依赖性激活，促使细胞活动异常，继而导致 肿瘤发生。基因融合在NSCLC患者中发生率为1-2%，在甲状腺乳头状癌（占甲状腺癌85%）的发生率为10-20%，突变在甲状腺髓样癌中发生率在60%

4.10.2 分子砌块导流成功案例——Loxo-292

 以往针对RET突变/融合患者治疗采用非特异性多靶点抑制剂，但NSCLC患者临床数据中ORR基本在40%以内，相对有限，随着2020年Selpercatinib（礼来）与Pralsetinib(Blueprint)依次获批，RET治疗进入靶向时代，针对NSCLC的ORR在60-70%之间，显著优于几款非特异性多靶点抑制剂。

 肩并肩临床有效性数据对比，Selpercatinib有效率基本与Pralsetinib相当，安全性数据对比，两者有相似的 副作用表现，观察到最主要的3-4级副作用为高血压和腹泻，其中Pralsetinib副作用种类较小可能与样本量较

小相关。

4.10.3 分子砌块导流成功案例——Loxo-292

 Selpercatinib 具备较强先发优势：目前在FDA、欧盟均已获批3个适应症，日本获批RET 融合的NSCLC，Pralsetinib目前在FDA获批3个适应症，在中国、欧盟仅获批RET融合的NSCLC，尚未在日本获批

 临床进度来看：目前两款药物仍处于有条件批准状态，所以均优先开了1L NSCLC和1L MTC的III期临床以争 取完全批准，礼来临床策略更为激进，已经在探索NSCLC的术后辅助，其余新药目前临床进度仍相对靠后，暂构不成竞争。2021年上半年，Selpercatinib收获约4250万美金，仍显著高于Pralsetinib的1200万美金

 综上所述，我们认为Loxo-292具备一定的临床数据优势、销售先发优势、后续临床进度优势，未来几年仍有

望继续实现较高速增长，药石科技作为片段供应商，仍将持续受益。

5.1 布局药物发现平台：化合物库平台+筛选平台

 公司基于自身多年设计和合成的新颖药物分子砌块库，自主搭建了一个包含8000个片段的FBDD库、一个包含 150亿分子的DEL库、一个10亿分子的虚拟化合物库等多个新药研发领域的关键化合物库平台。以DEL库为例，虽然药石科技在化合物库的数量上低于同类企业，但是基于药石科技的分子砌块技术，其DEL库包含一个业界

独特、未见报道的中等分子量化合物，在分子结构新颖性上具备显著优势。

 2018年12月25日，药石科技收购安纳康100%股权，补充了从蛋白表达纯化平台、靶标验证到药物筛选一站式 的药物发现能力。公司在2020年总共完成了超过50个新靶点的筛选，2021年上半年完成超过30个新靶点的筛 选，所涵盖蛋白领域除了主要的激酶，还有目前受到广泛关注的蛋白-蛋白相互作用、表观遗传学、磷酸酶、骨

架蛋白等十个领域，基本涵盖了目前绝大部分创新药物研发所涉及的靶点领域。

 对药石科技而言，通过自建化合物库平台以及收购蛋白筛选平台，实现了药物发现业务的布局，能够满足客户

以及自身研发新药的需求。

表：药石科技新药筛选技术对比 表：药石科技安纳康技术平台梳理

5.2 新药业务将成为公司CDMO业务的重要导流来源

 药物发现平台的建立，一方面能够为客户提供更多维度的服务，增强对客户，尤其是缺乏人员设备的biotech客户的粘性，甚至孵化 biotech；另一方面，药石科技自身具备药物发现能力，使得公司能够着手布局新药转让与孵化业务。

 新药转让：2020年9月17日，公司与应世生物签顶创新药物研发战略合作协议，药石科技转让5个苗头化合物所有权，平均转让单价 200-300万元。此外公司还曾于客户签署一项先导化合物转让协议，项目单价为1500万元。

 新药转让：2021年12月28日，公司与艾迪药业签订战略合作协议，拟在抗 HIV 长效治疗药物创新靶点和创新化合领域共同开发新 药，首付款200万元，里程碑付款总计1.19亿元，且优先选择药石科技提供临床和商业化阶段原料药的开发及生产服务。

 新药孵化：2021年公司全资子公司美国药石与创新药研发领域专家共同设立MYRO，主营业务为创新药研发结合国际前沿的生物学、

转化医学技术，完善药石科技的药物发现平台。

 公司新药业务目前仍处于模式摸索状态，但无论是转让模式还是孵化模式，相信都将能成为公司CDMO业务的重要导流来源。

5.3.1 新药研发案例——药捷安康
 2014年4月，药石科技创始人杨民民与吴希罕成立药捷安康，2015年两人将全部股权分别转让予药石科技与李 进，受限于人才、团队等条件束缚， 药石科技考虑与外部专业团队合作的方式经营，2016年药石科技将76% 股权转让予吴萼青，自此药捷安康成为药石科技参股公司。

 双方合作具有较强粘性，药石科技仍持续为药捷安康提供分子砌块相关的研发生产服务，2021年前五个月份 为药石科技贡献788万元收入。

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5.3.2 新药研发案例——TT-00420侧面彰显公司研发实力

 TT-00420是一种多激酶抑制剂，可抑制FGFR1/2/3、Aurora A/B、VEGFR、JAK1/2、CSF1R，参与肿瘤 细胞增殖、存活、迁移、血管生成及肿瘤免疫。

 胆管癌介绍：胆管癌临床症状出现较晚，且缺乏优效的筛查方式，常在不可切除的晚期被诊断出。手术是所有

类型胆管癌合资格患者的主要疗法，对于不可切除或转移性的晚期胆管癌，吉西他滨与顺铂联用是目前唯一的 一线疗法，二线推荐使用FOLOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂联用），当患者具备基因标志物（NTRK、MSI-H/dMMR、FGFR2、IDH1、BRAF-V600E）条件时，二线可采用相应靶向治疗。使用FGFR抑制剂的患 者几乎都因为发生获得性耐药导致疾病进展，目前发现的主要突变位点共11个，尚无针对获得性耐药患者的治 疗药物。

 临床阶段针对FGFR2获得性耐药的也仅有两款药物。

图：TT-00420结构式 图：NCCN胆管癌诊疗指南

图：全球治疗FGFR2获得性耐药的两款临床阶段药物

5.3.3 新药研发案例——TT-00420侧面彰显公司研发实力

 作用机制：TT-00420与FGFR2激酶结构域结合模式与先前FGFR抑制剂的空间构象存在明显差异，使其远离 激酶结构域中获得性突变残基。此外能够与铰链区的氨基酸骨架残基形成三个氢键，产生高亲和力和持久的结 合。

 分 子 水 平 数 据 ： 分 子 水 平 试 验 数 据 表 明 ， TT-00420 针 对 野 生 型 FGFR2 以 及 11 种 携 带 获 得 性 耐 药 突 变 的 FGFR2基因型体外激酶具有皮摩尔级别的高活性
 针对先前使用过FGFR2抑制剂后耐药的胆管癌患者：临床I期试验，共5名患者，100%DCR，其中1名PR，4 名SD。

 针对原发耐药FGFR2的胆管癌患者：一名原发耐药的患者，肿瘤缩小40%，PFS=8m，展现出一定治疗潜力。 安全性数据：I期临床中纳入40名晚期实体瘤患者，3级TEAE发生率较低，暂无观察到4级TEAE，安全性良好。

表：TT-00420 I期临床副作用总结表

6.1 收入拆分