评级（持有）医药生物行业：PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章

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报告名称 ：医药生物行业：PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章
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医药生物行业

PROTAC 靶向蛋白降解技术解读：凡是过 往皆为序章

核心观点

⚫靶向蛋白降解技术 PROTAC（proteolysis-targeting chimera）突破“不可成药”

问题，是全新的治疗平台。在传统的小分子抑制剂开发过程中，很多关键疾病靶点 因为构象原因导致“不可成药”。PROTAC 的本质是一个双功能小分子，一方面靶 向目标蛋白，一方面招募泛素连接酶（ubiquitin–protein ligases，以下简称 E3），实现对目标蛋白的靶向降解，从理论上解决“不可成药”问题。PROTAC 体系中最 关键的部分是 E3 结合配体，在早期多肽类的配体限制了其临床应用，随后一些小分 子配体的发现成为了 PROTAC 从理论走向临床的转折点。

⚫理论上，PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成验证。PROTAC 概念自 2001 年提 出，行业龙头 Arvinas 于 2019 年首次将两条 PROTAC 管线推进临床：ARV-110 治 疗转移性去势抵抗性前列腺癌，ARV-471 治疗 ER+/HER2-乳腺癌。随后公布的临 床数据证明了 PROTAC 在人体安全性，证明了 PROTAC 在人体中有降解靶点的能 力，也初步证明了临床的治疗效果。一系列让人振奋的临床 1 期、2 期数据充分释 放了 PROTAC 作为一个新技术的研发风险，行业信心得以提振。

⚫放眼未来，开发基于全新 E3 的 PROTAC，有望开启肿瘤之外的新征途。人类基因 组中有 600 种 E3，然而现有进入临床的 PROTAC 药物大多使用 CRBN，限制了 PROTAC 技术的应用场景。未来开发利用具有组织、细胞特异性的 E3，有望扩展 PROTAC 的应用场景，形成最主要的竞争壁垒。目前，已有多个 PROTAC 临床管 线针对肿瘤之外的适应症，如 Nurix Theraputics 的 BTK 降解剂 NX-5948 和 Kymera Theraputics 的 IRAK4 降解剂 KT-474，可以用于治疗多种免疫炎症，PROTAC 应用前景正不断开拓。

投资建议与投资标的

⚫国内公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头。在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮 中，已有 8 家中国新药公司的管线进度处于国际前沿。其中，康朴生物、珃诺生物 的管线已经推进到临床 1/2 期，与国际 PROTAC 龙头 Arvinas 处于同一阶段。此 外，还有 6 家公司的管线推进到临床 1 期。建议关注正在积极布局 PROTAC 的上市 公司，包括海创药业-U(688302，未评级)、百济神州-U(688235，未评级)、恒瑞医 药(600276，未评级)、海思科(002653，未评级)等。

风险提示

⚫药物研发失败的风险；药物研发进度不及预期的风险。

看好（维持）

刘恩阳 010-66218100*828

liuenyang@orientsec.com.cn

执业证书编号：S0860519040001

后疫情时代带来医药投资新机会：——后 2022-05-15

疫情时代的投资逻辑之生物医药行业

医药持仓有所回升，仍处于历史低位：—2022-05-08

—医药生物行业双周报

新冠小分子药物产业链梳理，关注相关投 2022-04-21

资机会

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目录

一 PROTAC 靶向蛋白降解技术是全新的治疗平台 .......................................... 4

二 PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成理论验证 ...................................... 5

2.1 ARV-110 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 .................................................................... 5 2.2 ARV-471 治疗 ER+/HER2-乳腺癌 ................................................................................ 7

三放眼未来，开发利用基于全新 E3 的 PROTAC，开启肿瘤之外的新征途 .... 8

3.1 新 E3，新机遇 .............................................................................................................. 9 3.2 肿瘤之外的新征途 ...................................................................................................... 11

四中国公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头 .............................................. 13

4.1 康朴生物 .................................................................................................................... 14 4.2 珃诺生物 .................................................................................................................... 14 4.3 冰洲石生物科技 .......................................................................................................... 14 4.4 百济神州 .................................................................................................................... 15 4.5 海思科 ........................................................................................................................ 15 4.6 海创药业 .................................................................................................................... 15 4.7 正大天晴 .................................................................................................................... 15 4.8 恒瑞医药 .................................................................................................................... 15

投资建议 ...................................................................................................... 16

风险提示 ...................................................................................................... 16

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图表目录

图 1：PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程 .................................................................................... 4 图 2：ARV-110 组成结构 .............................................................................................................. 5 图 3： ARV-110 使 46%患者的前列腺特异性抗原水平降低≥50% ................................................. 6 图 4：ARV-110 使 6 名患者的肿瘤稳定，2 名患者达到部分缓解 .................................................. 6 图 5：ARV-471 组成结构 .............................................................................................................. 7 图 6：ARV-471 的 ER 降解率 ....................................................................................................... 7 图 7：ARV-471 的临床获益情况 ................................................................................................... 8 图 8：PROTAC 技术发展时间表 ................................................................................................... 9 图 9：DT2216 基于 E3 VHL 降解 BCL-XL .................................................................................. 10 图 10：NX-2127、NX-5948 降解 BTK 的机制 ............................................................................ 12 图 11：KTX-545 降解 IRAK4 的机制........................................................................................... 12

表 1：PROTAC 整合了小分子药物和基因靶向药物的双重优势 .................................................... 5 表 2：国际上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线 ......................................................................... 9 表 3：具有组织、细胞特异性的 E3 ............................................................................................ 11 表 4：国内上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线（截至 2022 年 5 月） .................................... 13

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一 PROTAC 靶向蛋白降解技术是全新的治疗平台

PROTAC 解决了小分子药物不可成药关键痛点。在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发 现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因：1）活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；2）分子“口袋”太浅小分子结合能力差；3）蛋白质表面“平滑”没有小分子结合位点。

PROTAC（proteolysis-targeting chimera）的出现为解决上述问题提供了一个简单粗暴的解决方 案——靶向蛋白降解。PROTAC 的本质是一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接 子：一个配体负责结合目标蛋白（protein-of-interest，POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（ubiquitin–protein ligases，以下简称 E3）。当 PROTAC 两端同时结合上目标蛋白和 E3 时，目 标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteosome system，UPS）降 解；而剩下的 PROTAC 则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC 和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用。

图 1：PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程

数据来源：XVIVO scientific animation，东方证券研究所

小分子类 E3 配体的发现是 PROTAC 从理论走向临床的转折点。2001 年 PROTAC 相关学术论文 首次发表，被称为 Protac-1，其由两部分组成：靶向 METAP2 的 ovalicin，用于抑制血管增殖；和来自 NF- κBIα（nuclear factor- κB inhibitor- α）的多肽，用于结合 E3β- TRCP（β- transducin repeat- containing E3 ubiquitin–protein ligase），实现在细胞外环境中靶向降解 METAP2。早期 用多肽作为配体结合 E3 的技术如今被称作“bioPROTAC”——由于多肽本身不稳定，且多肽的 分子量大，在体内代谢缓慢、进入细胞困难等诸多原因——“bioPROTAC”的成药性受到限制。

为了解决上述问题，人们陆续开发了多种能够结合不同 E3（人类基因组中包括 600 多种 E3）的 小分子配体，包括小分子 JQ1 结合 E3 VHL（von Hippel–Lindau tumour suppressor），小分子沙 利度胺（thalidomide）结合 E3 cereblon（CRBN），和小分子 sulfonamide indisulam 结合 E3 DDB1（damage-specific DNA damage- binding protein 1）。相比传统的小分子药物和基因靶向药 物（比如 siRNA、ASO、shRNA 和基于 CRISPR 的基因编辑），新一代全小分子 PROTAC 不仅 保持了小分子药物的低生产成本、高生物利用度等优势，还能够靶向传统小分子药物“不可成药”

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的靶点，这些特点吸引来自产业界的开发兴趣，不断探索其临床应用前景。

表 1：PROTAC 整合了小分子药物和基因靶向药物的双重优势

数据来源：Arvinas，东方证券研究所

二 PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成理论验证

自 2013 年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相继成立，都将专注于

该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。但是在 2020年以前，有四个问题迟迟未能回答，就像是悬在所有开发者头顶上的达摩克斯之剑：1）PROTAC在人体内是否安全；2）PROTAC是否能在人体内准确作用于靶点；3）PROTAC是 否具有治疗效果；4）PROTAC 是否保留了小分子药物的动力学特性？

行业龙头 Arvinas，筚路蓝缕以启山林。2019 年由耶鲁大学教授 Craig Crews 创立的 PROTAC 公司 Arvinas 率先将管线 ARV-110 和 ARV-471 推进临床 1 期，2020 年公布的临床数据对上述四 个问题都给出了明确且肯定的答复。这一振奋人心的消息不仅成功将 Arvinas 的两条管线推进到 临床 2 期，而且给整个 PROTAC 领域注入了一剂强心针，将国际、国内的临床开发热情一举推上

新的台阶。

2.1 ARV-110 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

图 2：ARV-110 组成结构

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数据来源：Miklós Békés, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 注：：靶向雄激素受体的配体（绿色），连接子（红色），和靶向 E3 CRBN 的配体（蓝色）。

据统计，前列腺癌是美国男性致死率第二高的癌症，雄激素受体（androgen receptor，AR）的活

性是前列腺癌的主要驱动因素，所以一线的治疗方式是“抗雄激素疗法”——降低雄激素水平或 者阻断雄激素受体。然而“抗雄激素疗法”对 15~25%的患者无效，在接受去势治疗后，这部分 患者处于无药可治的被动局面。ARV-110 的临床试验选择这部分患者进行治疗，使用方式是每日

口服一次。

根据 2022 年 2 月 17 日 Arvinas 发布的临床 1 期结果和临床 2 期中期数据，临床 1 期剂量爬坡试 验证明 420 mg 安全，正在进行的临床 2 期中沿用这一剂量。ARV-110 能够在体内作用于特定靶 点，并且初步显示出治疗肿瘤的效果：在携带 AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中，ARV-110 使 46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合 RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的 7 名患者中，6 名患者的肿瘤减小，2 名患 者达到部分缓解。Arvinas 计划在 2022 年底开展关键性临床 3 期试验，在携带 AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中进一步评估 ARV-110 的治疗效果。

图 3： ARV-110 使 46%患者的前列腺特异性抗原水平降低≥50%

数据来源：Arvinas，东方证券研究所

图 4：ARV-110 使 6 名患者的肿瘤稳定，2 名患者达到部分缓解

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数据来源：Arvinas，东方证券研究所
注：部分缓解（PR, partial response）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持 4 周；疾病稳定（SD, stable disease）：靶病灶最大径之和缩小未达 PR，或增大未达 PD。

2.2 ARV-471 治疗 ER+/HER2-乳腺癌

ARV-471 是 Arvinas 和辉瑞共同开发的雌激素（estrogen receptor，ER）降解剂，用于治疗 ER+/HER2-乳腺癌。根据 2021 年 12 月 10 日 Arvinas 发布的临床 1 期结果，在患者入组前都接 受过多种治疗的前提下，ARV-471 具有良好的安全性，每日口服一次用药，剂量爬坡实验中 700 mg没有观察到剂量限制毒性。相比目前临床中使用的 ER降解剂氟维司群（fulvestrant）40~50% 的降解率，ARV-471 的降解率平均值为 64%、最高值为 89%。在可评估的 47 名入组患者中，19 名临床获益（包括部分缓解和病情稳定），获益率为 40%，其中 3 名患者部分缓解。

图 5：ARV-471 组成结构

数据来源：Miklós Békés, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所

图 6：ARV-471 的 ER 降解率

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数据来源：Arvinas，东方证券研究所

图 7：ARV-471 的临床获益情况

数据来源：Arvinas，东方证券研究所
注：部分缓解（PR, partial response）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持 4 周；疾病进展（PD, progressive disease）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定（SD, stable disease）：靶病灶最大径之和缩 小未达 PR，或增大未达 PD。

ARV-471 目前有 2 项试验在同步开展，临床 2 期单药治疗转移性乳腺癌，临床 1b 期与 CDK4/6 抑

制剂帕博西尼（palbociclib）联合用药。

三放眼未来，开发利用基于全新 E3 的 PROTAC，开 启肿瘤之外的新征途

ARV-110 和 ARV-471 在不同适应症上的早期临床试验，证明了 PROTAC 作为一种新型治疗技术

平台的安全性和初步的临床有效性。在 PROTAC 概念提出 20 年后，截至 2021 年底至少有 15 种

不同的靶向蛋白降解剂进入临床，在可以预见的未来将会有更多的临床管线出现。

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图 8：PROTAC 技术发展时间表

数据来源：Miklós Békés, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所

表 2：国际上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线

数据来源：Miklós Békés, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所

3.1 新 E3，新机遇

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CRBN 并不是唯一可用的 E3，其他 E3 的开发丰富了 PROTAC 的性能。ARV-110 和 ARV-471 都是利用 E3 CRBN 来降解目标蛋白，同时，第一批进入临床的大多数 PROTAC 管线也不约而同 地选择了 CRBN，除了一个例外——Dialectic Therapeutics 的 BCL-XL 降解剂 DT2216 选用了 VHL。

DT2216 可针对血液瘤和多种实体瘤，能够选择性诱导 BCL-XL（B-cell lymphoma-extra large）蛋白的降解，并刺激癌细胞凋亡程序的启动，或者使癌细胞对化疗更加敏感。目前处于临床 1 期。

BCL-XL 是 BCL-2 家族蛋白中的一员。根据研究显示，BCL-XL 蛋白可阻止细胞凋亡，不仅会促进 癌症发展，也会导致癌细胞的耐药抵抗；因此，以 BCL-XL 为靶点的药物研发将能极大提高癌症 治疗效力。在此前的临床前研究中，DT2216 能够选择性地诱导 BCL-XL 蛋白降解，刺激癌细胞

凋亡或变得化疗敏感性更高。

普通 BCL-XL 抑制剂的靶向性和剂量限制会杀死血小板，导致血小板数量的减少。这一毒性上的 缺陷限制了 BCL-XL 抑制剂作为安全有效的抗癌药物进行使用。然而数据表明 DT2216 对血小板 的毒性很弱，这要归功于 E3 的选择——VHL 在血小板中丰度很低。

图 9：DT2216 基于 E3 VHL 降解 BCL-XL

数据来源：Network of cancer research，东方证券研究所

发现新 E3，把握新机遇。如今基于 CRBN 和 VHL 开发 PROTAC 已经成为了领域内的标准化流 程，人们难免有疑问为什么还需要寻找新的 E3。事实上，在临床前和临床开发的过程中，问题已 经逐步浮现——人们发现细胞，特别是肿瘤细胞，可能产生突变从而逃逸 CRBN 和 VHL 介导的 E3 降解。当然，问题与机遇总是并存的，从人类基因组 600 多个 E3 中发现能够应用于临床的新

种类，可能只是时间问题。

其实早在 20 年前，PROTAC 领域先驱 Sakamoto 等人就提出应当针对不同的疾病，寻找具有组
织特异性、细胞特异性的 E3。上面 DT2216 凭借 VHL 在血小板中的低丰度从而降低毒性的例子
就是对这一提议的有力佐证。如今，寻找具有特异性的 E3 已成为 PROTAC 领域皇冠上的明珠，
吸引着众多来自学术界、工业界的关注。人们已经发现了一系列具有特异性的 E3，包括在骨骼肌
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中表达的 KLHL41，在神经系统中表达的 RNF182、TRIM9，以及在肿瘤中表达的 CDC20、CIAO1、WD82。

表 3：具有组织、细胞特异性的 E3

数据来源：Miklós Békés, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所

3.2 肿瘤之外的新征途

虽然第一批进入临床阶段的 PROTAC 管线大多数选择了癌症作为适应症，但是理论上 PROTAC 能够降解任何靶点，其潜力远不止于此。因此在一众针对癌症的 PROTAC 管线中间，有两个分子 在其中显得格外突出——因为他们选择了癌症之外的适应症：Nurix Theraputics 的 BTK 降解剂 NX-5948，和 Kymera Theraputics 的 IRAK4 降解剂 KT-474，用于治疗多种免疫炎症，比如类风

湿性关节炎。

靶向 BTK 的 PROTAC 有望解决传统小分子抑制剂耐药性问题。BTK 是对 B 细胞的活性起关键作

用酪氨酸激酶，同时也是一个在炎症和肿瘤治疗中非常成熟的靶点，市场上已经有多款上市药物，然而 C481S 耐药突变的出现让第一代 BTK 抑制剂效果减弱。所谓祸福相依，突变的产生让传统 的 BTK 抑制剂发展受阻，却给 PROTAC 治疗带来了新的机遇——因为 PROTAC 治疗并不依赖小 分子与 BTK 的长期共价结合，所以不受到 BTK 上结合位点突变影响。PROTAC 只需要与 BTK 形 成相对较弱的非共价结合，便可以招募 E3 蛋白酶，对 BTK 形成修饰，最终降解 BTK。Nurix Theraputics 的两条 BTK 降解剂目前均处于临床 1 期：NX-2127 治疗恶性血液瘤、NX-5948 治疗

血液瘤和自身免疫病。

Nurix 于 2021 年 10 月发布的 NX-2127 数据显示，从第 1 天开始，入组的前六名患者外周血中的 BTK 水平显着下降，并且在整个给药期间保持抑制。100mg/200mg 两个剂量组分别实现了超过 80%和 90%的 BTK 降解水平。根据 Nurix 在 2021 年美国血液学会（ASH）年度会议上公布的 NX-5948 临床前研究数据，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的 BTK 蛋白水平。

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图 10：NX-2127、NX-5948 降解 BTK 的机制

数据来源：Nurix Theraputics，东方证券研究所

PROTAC 剑指尚无上市药物的靶点 IRAK4。不同于已有多款上市药物的 BTK 靶点，目前没有一 款靶向 IRAK4 的药物上市。但是证明 IRAK4 在炎症反应、B 细胞淋巴瘤中发挥关键作用的研究已 经非常充分，而且有多款在研的传统小分子抑制剂，目标是治疗自身免疫病。IRAK4 通过两条途 径介导 IL-1R/TLR 下游信号通路、参与免疫监测：一方面 IRAK4 具有激酶活性，能够磷酸化下游 蛋白 IRF5/7；另一方面，IRAK4 发挥支架结构作用，负责组建蛋白多聚体 myddosome complex。

传统小分子抑制剂仅能阻断其激酶活性，对其支架结构作用束手无策，这一特性决定了小分子抑 制剂对 IRAK4 抑制作用的不充分。相比之下，PROTAC 能够完全降解 IRAK4，同时阻断激酶活 性和支架结构作用，理论上具有更好的抑制效果。2022 年 5 月 6 日至 10 日举行(AAI) 年会上，Kymera Therapeutics 展示的 IRAK4 降解剂最新临床前数据证实了这一猜想：IRAK4 降解剂 KTX-545 能够阻断不同免疫细胞类型的各种先天免疫信号通路，且优于传统小分子激酶抑制剂。

图 11：KTX-545 降解 IRAK4 的机制

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数据来源：凯莱英药闻，东方证券研究所

四中国公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头

在这一波席卷全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，有 8 家中国新药公司出现在国际最前沿、显 得格外亮眼，其中包括 4 家上市公司。康朴生物、珃诺生物的管线已经推进到临床 1/2 期，与国 际 PROTAC 龙头 Arvinas 处于同一阶段。此外，还有 6 家公司的管线推进到临床 1 期，分别是冰 洲石生物、百济神州、海创药业、海思科和正大天晴等。恒瑞医药也已建立 PROTAC 平台，并有

管线申报临床。

根据公开披露的信息，中国已经进入临床的 10 条蛋白降解管线中：有 3 条选择了分子胶水路线；另外 7 条管线均为 PROTAC，其中有 6 条管线的靶点在国际上也有进入临床的 PROTAC 药物，包括前文介绍过的 AR、ER、BTK，此外珃诺生物的 TNK05047 靶向 BRD4，在全球范围内属于 First-in-class。这 10 款进入临床的药物中，8 款药物的适应症集中于癌症，1 款针对自身免疫病，1 款针对雄激素脱发、痤疮。

表 4：国内上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线（截至 2022 年 5 月）

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数据来源：医药观澜，东方证券研究所

4.1 康朴生物

KPG-818 治疗系统性红斑狼疮。属于 CRBN E3 泛素连接酶复合物（Cullin-RING E3 ubiquitin ligase complex，CRL4-CRBN）调节剂。临床前研究数据显示，KPG-818 对靶点 CRBN 显示出 极高的亲和力，可以有效调节 TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10 等细胞因子的表达水平，高效降解与 B 淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子 Aiolos（IKZF3）和 Ikaros（IKZF1）。KPG-818 在 健康受试者中的 I 期临床研究已在美国顺利结束，目前正在美国进行治疗多种血液肿瘤的 I 期临床 试验及治疗系统性红斑狼疮（SLE）的 Ib/IIa 期临床试验。另外，康朴生物医药还获得了 FDA 关 于在美国开展 KPG-818 用于治疗新型冠状病毒肺炎的 IIa 期临床试验的批准函文。

KPG-121 治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌。CRBN E3 泛素连接酶复合物 CRL4CRBN 调节剂，靶向作用酪蛋白激酶 1A1（CK1α）和转录因子 Aiolos 及 Ikaros 的泛素化和降解。KPG-121 具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治 疗相比，在异种移植模型中，KPG-121 与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿 帕鲁胺或 Darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果。KPG-121 目前正在美国进行与恩杂鲁 胺、醋酸阿比特龙或阿帕鲁胺联用治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺的 I 期临床研究。

4.2 珃诺生物

RNK05047 治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。RNK05047 是一款选择性靶向 BRD4 的 first in class 蛋白质降解剂。RNK05047 通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台 CHAMP™开发。

该技术基于公司创始人在蛋白质稳态和分子伴侣方面的长期研发积累，通过选择性靶向病理状态 下组织来降解与疾病相关的蛋白质同时提高药物的安全性和有效性。临床 1/2 期试验(代号为 CHAMP-1) 将于 2022 年上半年开始招募患者。

4.3 冰洲石生物科技

AC0682 治疗乳腺癌。一款口服生物可利用的雌激素受体蛋白降解药物。2021 年 12 月，冰洲石 生物科技宣布 AC0682 在美国的 1 期临床试验研究完成首例患者给药（NCT05080842）。2022 年 4 月，AC0682 用于 ER+/HER2-局部进展期或转移性乳腺癌的临床试验申请获得中国 NMPA 批

准。

AC0176 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。一款雄激素受体蛋白降解药物，具有高 选择性和广泛的突变覆盖率，用于 2021 年 12 月，美国 FDA 批准了 AC0176 的 IND 申请；2022 年 4 月，冰洲石生物科技宣布启动 AC0176 的 1 期临床试验（NCT05241613）。

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4.4 百济神州

BGB-16673 治 疗 B 细 胞 恶 性 肿 瘤 。 BGB-16673 是 百 济 神 州 首 个 基 于 其 蛋 白 降 解（ChimericDegradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的项目。CDAC 平台具有 差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的 E3 连接酶可降低剂量限制毒性，克服 E3 相关 耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673 对 BTK 的靶向降解能克服 C481S 耐药，有望突破 BTK 抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673 具有良好的药理学特性、生物利用

度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。

4.5 海思科

HSK29116 治疗 B 细胞恶性肿瘤。海思科自主研发的靶向 BTK 的口服 PROTAC 小分子抗肿瘤药 物，用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物。该品种已于 2021 年 4 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床，目前国内和澳

大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作 为 HSK29116 全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动 I 期临床试验。

4.6 海创药业

HP518 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。HP518 对野生型 AR 及恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很 高的降解活性，对 AR 具有很高的选择性，对 AR 依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前 列腺癌动物模型上也展现了优异的药效。目前，HP518 正在澳大利亚开展 I 期临床试验。

4.7 正大天晴

TQB3820 治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症。目前，一项 1 期临床试验正在进行 中，以评估 TQB3820 片在复发或难治性多发性骨髓瘤、惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中的 耐受性和药代动力学。2022 年 3 月，TQB3820 一项补充申请获得临床试验默示许可，申请适应

症为单药或与地塞米松联合，及与蛋白酶体抑制剂、地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤等

血液癌症。

4.8 恒瑞医药

布局 PROTAC 平台，相关分子正申报临床。恒瑞医药关注技术前沿，较早介入 PROTAC 进行技 术储备，目前已经公开三个 PROTAC 相关专利。此外，根据恒瑞医药 21 年年报，公司已建立 PROTAC 平台，拟将 PROTAC 技术运用到乳腺癌及其他治疗领域，并于公司管线中的药物进行

联用。目前，一个分子正在申报临床，标志着公司已正式进入蛋白降解研发领域。

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投资建议

国内公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头。在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，建议关注正 在积极布局 PROTAC 的上市公司，包括海创药业-U(688302，未评级)、百济神州-U(688235，未 评级)、恒瑞医药(600276，未评级)、海思科(002653，未评级)等。

风险提示

⚫创新药研发进度不及预期的风险。创新药管线的研发周期长，投入高，且面临较高的风险，研发进度可能出现推迟，影响行业发展不及预期。

⚫创新药最终研发失败的风险。据统计，创新药研发存在较高失败风险，若研发失败，可能会 对创新药企业的业绩和长期价值产生影响。

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分析师申明
每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明：

分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证 券或发行人的看法和判断；分析师薪酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来，均与其在本 研究报告中所表述的具体建议或观点无任何直接或间接的关系。

投资评级和相关定义
报告发布日后的 12 个月内的公司的涨跌幅相对同期的上证指数/深证成指的涨跌幅为基准；

公司投资评级的量化标准
买入：相对强于市场基准指数收益率 15%以上；
增持：相对强于市场基准指数收益率 5%～15%；
中性：相对于市场基准指数收益率在-5%～+5%之间波动；
减持：相对弱于市场基准指数收益率在-5%以下。

未评级——由于在报告发出之时该股票不在本公司研究覆盖范围内，分析师基于当时对该股 票的研究状况，未给予投资评级相关信息。

暂停评级——根据监管制度及本公司相关规定，研究报告发布之时该投资对象可能与本公司 存在潜在的利益冲突情形；亦或是研究报告发布当时该股票的价值和价格分析存在重大不确 定性，缺乏足够的研究依据支持分析师给出明确投资评级；分析师在上述情况下暂停对该股 票给予投资评级等信息，投资者需要注意在此报告发布之前曾给予该股票的投资评级、盈利 预测及目标价格等信息不再有效。

行业投资评级的量化标准：

看好：相对强于市场基准指数收益率 5%以上；
中性：相对于市场基准指数收益率在-5%～+5%之间波动；
看淡：相对于市场基准指数收益率在-5%以下。

未评级：由于在报告发出之时该行业不在本公司研究覆盖范围内，分析师基于当时对该行业 的研究状况，未给予投资评级等相关信息。

暂停评级：由于研究报告发布当时该行业的投资价值分析存在重大不确定性，缺乏足够的研 究依据支持分析师给出明确行业投资评级；分析师在上述情况下暂停对该行业给予投资评级 信息，投资者需要注意在此报告发布之前曾给予该行业的投资评级信息不再有效。

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